PROGRAMMA di FARMACOLOGIA GENERALE E CELLULARE

(in questa sezione saranno esposti i principali argomenti del programma ricordando che per avere una visione maggiormente dettagliata del corso è consigliabile studiare sui libri di testo opportuni)

Farmacologia generale, vie di somministrazioni assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione dei farmaci. Meccanismi di azione dei farmaci e di interazione tra farmaci Enzimi come sito primario di azione dei farmaci (inibizione reversibile ed irreversibile). Sistemi di trasporto come sito primario d’azione dei farmaci. Legami chimici coinvolti nell’interazione farmaco-recettore. Farmaci agonisti ed antagonisti.

Teorie dell’interazione farmaco-recettore: teoria occupazionale, affinità di un farmaco agonista ed antagonista , concetto di pA2. Attività intrinseca ed efficacia del complesso farmaco-recettore; teoria allosterica, teoria del complesso ternario Interazione competitiva e non competitiva tra farmaci a livello farmacodinamico Tecniche di binding per lo studio dei recettori, analisi di Scatchard e di Hill, curve di competizione. Purificazione dei recettori e uso di tecniche di biologia molecolare nello studio dei recettori

Oligonucleotidi antisenso e terapia genica:prospettive terapeutiche La transfezione cellulare come tecnica per lo studio della struttura e delle proteine funzionali dei recettori Farmacologia della trascrizione genica

Dinamica dei recettori di membrana: down regulation, endocitosi, recycling.

Farmaci che modificano la permeabilità ionica: anestetici locali, Caantagonisti, farmaci attivi sui canali del K. Recettori canali (nicotinico, GABA, glicina) e loro modulazione farmacologica

Recettori per gli aminoacidi eccitatori: ruolo nell’apprendimento, nella memoria, nell’ischemia, in diverse patologie del SNC, e loro modulazione farmacologica. Recettori accoppiati ad enzimi e loro modulazione farmacologica: funzione e caratteristica delle G proteine,
il sistema dell’adenilato ciclasi, della fosfolipasi C ed A. Modulazione farmacologica dei recettori con attività tirosinkinasica.
Recettori intracellulari e loro modulazione farmacologica.

Modulazione delle risposte recettoriali: meccanismi molecolari della desensitizzazione e della up regulation.

(tratto dall'Università degli studi di Milano - www.unimi.it )

FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

FARMACOLOGIAàscienza che studia le proprietà e interazioni dei F con organismi viventi

FARMACOàmolecola dotata di attività biologica e terapeutica che può anche essere tossico

FARM. MOLECOLARE CELLULAREàcome una sostanza interagisce con siti bersaglio e eventi cellulari che ne scaturiscono.

La maggior parte dei F interagisce con macromolecole specifiche.

UN FARMACO NON CREA EFFETTO ma MODULA UNA FUNZIONE PREESISTENTE !!! alterando lo stato funzionale del suo recettore.

BERSAGLIO dei F:

-         proteine

-         enzimi

-         trasportatori

-         canali ionici

-         RECETTORI

-         Eccezioneàanestetici generali (lipidi) e F che agiscono su DNA e antitumorali

AZIONE del F:

-         espressione in eccesso o difetto di una attività funzionale gia preesistente nell’organismo

-         meccanismo d’azione può essere ASPECIFICO (detergenti, AlOH₃, anestetici generali)

 TRAGITTO di un F:

-         DOSEàquantità di somministrazione farmacologia in attesa dell’effetto

-         BIODISPONIBILITA’à% di dose introdotta che raggiunge in forma attiva il circoloàeffetto

-         ASSUNZIONEà

FORMA FARMACEUTICA:

-         superare difficoltà di ABS

-         superare metabolismo troppo marcato

-         superare durata d’azione troppo breve

-         cessioni a velocità controllata

-         minipompe osmotiche

-         sistema transdermico

-         LIPOSOMI

CONCENTRAZIONI PULSANTI:

La [F] plasmatica varia nel tempo per cui non si realizza l’obiettivo di avere una [F] costante che sia quella terapeutica quindi devo somministrare + volte il farmaco.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE:

(vedi parte generale)

INDICE TERAPEUTICO:

Rapporto tra TD₅₀ e ED₅₀ (dose tossica su dose efficace)

> è il rapporto e – pericoloso è il farmaco.

LIPOSOMI:

-         vescicole fosfolipidiche che si formano spontaneamente in ambiente acquoso

-         non tossici

-         non riconosciuti dal sistema immunitario

-         efficace protezione del farmaco

-         simili alle membrane cellulari

-         multi-bilayer con diametro tra i nm e i micron

MODALITA’ di ABSà

1)      non si fonde ma rilascia il F in cellula

2)      inglobare il liposoma

3)      scambio di fosfolipidi e sfingolipidi per cui il F può uscire

4)      fusione del liposoma con la membrana

PROBLEMIà

-         non passano l’endotelio

-         nel circolo venoso vendono identificati dalle OPSONINE e poi rimossi dall’immunitario

-         funziona meglio con patologie che alterano l’endotelio

RISOLUZIONEà

-         liposomi di 2° generazione

-         immunotargeting: caratterizzare i liposomi congiungendoli con molecole che riconoscono antigeni tissutali

-         anticorpi legati al LIP2° con ponti di biotina

PROMETTENTI IN PATOLOGIE COMEà

-         Lehismaniosi

-         Infezioni micotiche

-         Tumori solidi e leucemie

FARMACOCINETICAàsi occupa dei fenomeni dei movimenti dei F

ASSORBIMENTO (ABS)àprocessi attivi e/o passivi che consentono il passaggio del F dal suo sito di somministrazione alla circolazione sistemica. Dipende da vari fattori (vedi generale)

PASSAGGIO F ATTRAVERSO MEMBRANEà

2) trasporto facilitato con carrier: una volta che la molecola “x” di un F ha occupato i trasportatori non può + passareàSATURAZIONE SISTEMA. Questi trasportatori portano sugar, aa neurotrsmettitori. Tale meccanismo è usato dalla penicillina

3) pinocitosi-endocitosi: importante per polipeptidi e proteine

4) diffusione tra canali e pori: vale per F piccoli, idrosolubili, apolari, diametro < 4 A°, elettroliti deboli, PM < 200 kD. I pori o canali sono proteine transmembrana con una precisa conformazione e creano una cavità virtuale. Il passaggio avviene secondo gradiente di [  ].

PER GIUNGERE ALL’ORGANO BERSAGLIO IL F DEVE ESSERE ASSORBITO:

In alcuni casi il F si somministra direttamente dove svolge la sua azione ma in generale l’organo bersaglio è difficilmente raggiungibile o lontano dal punto di somministrazione.

VIE DI SOMMINISRAZIONEà

-         NATURALI: cutanea, rettale, vaginale, orale, congiuntivele, ecc.

-         ARTIFICIALI: intradermica, sottocutanea, endotermica, endocavitaria, intramuscolare

-         ENTERALE: F nel tratto gastroenterico

-         PARENTERALE: F che scartano il tratto gastroenterico

SCELTA VIA DI SOMMINISTRAZIONEà

-         caratteristiche chimico-fisiche del F

-         praticità

-         problemi psicologici

-         strategie farmacologiche

PER VIA ORALEàil F viene assorbito per via gastroentericaàtutto assorbito dalla vena porta che veicola tutto il F a livello del fegato e qui viene metabolizzato buona parte del F per cui solo una piccola % viene davvero utilizzato: effetto di primo passaggio.

Nel tubo gastroenterico l’ABS avviene nel tenue perché:

-         max estensione

-         vascolarizzazione

-         mucosa permeabile a sostanze di piccole dimensioni

INTERFERISCONO CON L’ABS DEL F:

-         peristalsi troppo elevata

-         STOMACOàpH acido, enzimi gastrici, mucosa che non fa passare piccole molecole

Quindi un F è meglio prenderlo a digiuno e in forma LIQUIDA.

APPARATO RESPIRATORIOà

-         assorbimento rapido

-         il capillare è a stretto contatto con l’alveolo

-         sia uso topico che sistemico

-         gas, aerosol, glucocorticoidi (ASMA)

-         la calcitonina viene inalata ma per altro distretto d’azione

INALAZIONE:

-         ampia superficie

-         ricca vascolarizzazione

-         epitelio alveolare sottile

-         anestesia, asma bronchiale

-         aerosolàparticelle piccole (< 20mm per le patologie aeree superiori; tra 10 e 1mm per le affezioni bronchiali; diametro inferiore viene esalato ma non trattenuto)

VIA NASALE/MUCOSALE

VIA CUTANEA o TRANSDERMICAà

-         vaccini

-         farmaci x azione in loco

-         condizioni della cute

-         vascolarizzazione

-         idratazione

-         cheratinizzazione

-         cerotti

VIA ARTIFICIALEà

Si utilizza questa via perché:

-         F è poco assorbito dalle mucose

-         F è reso inattivo nel tratto GI o dal passaggio nel circolo

-         F provoca vomito

-         Necessità di risposta rapida

INCONVENIENTI:

-         > costo delle preparazioni

-         standard di APIROGENEITA’ (liberazione di proteine che danno febbre)

-         < tempo di conservazione

-         personale specializzato

SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLOà

-         F iniettato direttamente nei fasci muscolari

-         ABS in un tempo tra 10-30minuti

-         Piccole assorbite nei capillari

-         Grandi molecoleàcircolo linfatico

SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEAà

-         ABS + lento

-         Dolorosa

-         Terminazioni sensoriali

SOMMINISTRAZIONE INTRAVENAà

-         effetto immediato

-         rapida, dosaggio controllato e + accurato

-         controllo dell’effetto

-         grandi volumi in continuazione

SVANTAGGI:

-         iperdosaggi

-         allergie

-         embolie

Il tempo di circolo del nostro sangue è 1-2 minuti quindi un F si somministra per via IV iniettandolo entro questo tempo di circolo; se è troppo veloce in alcuni distretti si può concentrare di + rispetto a quella terapeutica (può diventare anche tossica la [F]).

La [plasmatica] di F dopo somministrazione IV è sempre + alta rispetto alle altre vie intravascolari.

VIA INTRATECALEà

-         anestetico nello spazio subaracnoideo (tra le 2 meningi del SNC) tra la dura e la pia madre

-         azione sui nervi spinali

-         anestesia TRONCULARE (tronco nervoso mandibolare del trigemino)

DISTRIBUZIONE FARMACOàla capacità di un F di distribuirsi nei diversi compartimenti idrici dell’organismo; dallo spazio vascolare (plasma:4-5%)àinterstiziale (15%)àintracellulare (40%)

FATTORI REGOLANTI LA DISTRIBUZIONEà

-         barriere

-         vascolarizzazione

-         liposolubilità

TIOPENTHAL: barbiturico nell’anestesia di breve durata, liofilo, ento pochi minuti si equilibria a livello del cervello-sangue-fegato; dopo circa 30 minuti si equilibra anche nel muscolo per cui scende la [plasmatica]; dopo 4 ore è in equilibrio col tessuto adiposoàeffetti collaterali.

SEQUESTRO DI FARMACIà

-         attività modificata del Fàpersistenza nell’organismo

-         F liofiliànei tessuti ricchi di grasso

-         Metalli pesantiànel tessuto osseo

-         TETRACICLINEàformano complessi con il Ca⁺⁺ nel tessuto osseo

-         Il sequestro tissutale può essere sfruttato diagnosticamene (tiroide e ¹³⁵I)

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHEà

-         nel sangue un F può essere libero o legato alle proteine

-         proteine sono prodotte dal fegato (alfa, beta, albumine, fibrinogeno)

-         se il F è legato non agisce a livello recettoriale

Il PLASMA consta di una parte proteica e una liquida ed è questa dove il F si muove.

Questo indice varia da 1 a 0:

se > 0.9 F è fortemente legato

se < 0.2 F è poco legato

I costituenti normalmente legati alle proteine sono:

-         ormoni tiroidei

-         istamina

-         bile

-         ioni Cu

Parte dei composti endogeni sono liberati dall’assunzione del F

Ogni ALBUMINA presenta 2 siti di legame e questa proteina potrebbe legare i F sino a 1.2 mmol/l

Per molti F la [plasmatica] richiesta per l’effetto clinico è inferiore a questo valore QUINDI di normaàsiti NON saturati di legame. Fanno eccezione i SULFAMINIDI attivi a [  ] plasmatiche con siti saturi di albumina.

CONSEGUENZE LEGAME ALBUMINAà

-         alta solubilità apparente nel plasma

-         influenza proprietà farmacocinetiche

-         possibile riduzione attività farmacologia

-         piazzamento dal legame

FATTORI INFLUENZANTI IL LEGAMEà

-         ipoalbuminemia

-         uremia

-         età (kernittero)

LE BARRIERE:

ENDOTELIO CAPILLAREà

Barriera cellulare labile:

-         spessore limitato

-         fenestrature

-         endo-esocitosi

-         pori

Molecole idrofile e polarizzate passano in pori e finestre mentre le molecole lipofile e i gas passano attraverso le membrane cellulari.

Il F che si trova nel plasma per entrare nei tessuti deve superare l’endotelio.

I vari ostacoli per una molecola di F sono:

-         fenestrature del midollo rosso della milza

-         lamina basale del rene

-         giunzioni dei plessi coreoidei

-         barriera ematoencefalica del SNC

Nell’ipotalamo c’è una BEE incompleta perché deve sentire le variazioni ormonali.

BARRIERA EMATOENCEFALICA (BEE)à

Tra neurone e neurone; tight junction

GLIA: struttura e immunità del SNC

Le sostanze nutritive devono passare le cellule tramite trasportatori:

-         penicillina: poco liofila ed entra poco nel cervello

-         eroina: entra facilmente e molto

-         cloramfenicolo: entra nel cervello ed è contro le infezioni

STRATEGIE per superare la BEE:

1)      iniettare direttamente la penicillina

2)      alte [penicillina]

3)      iniettare direttamente in carotide e insieme al F inietto soluzioni salineàbarriera + lassa

4)      avere farmaci molto liposolubili

BARRIERA PLACENTAREà

-         poco selettiva

-         facilmente attraversata

-         un F dopo 15-20 minuti passa nel fegato e il sangue si riequilibra.

-         Nell’anestesia epidurale il F anestetico è – probabile che vada in circolo

MORBO DI PARKINSONà

Richiede un profarmaco e presenta una sintomatologia tipica:

-         tremore arti

-         difficoltà scrittura

-         curvatura in avanti

-         rigidità muscolare elevata

-         problemi psicologici

PATOGENESI: degenerazione della sostanza nigra che manda innervazioni allo striato fino alla corteccia e i neuroni di questa sostanza rilasciano dopamina a livello dello striato. La dopamina regola senza INIBITORI i motoneuroni a livello del midollo spinale e se manca si esalta il tono eccitatorio dell’Acetilcolinaàipertono muscolare.

1)      CURAàantagonisti dell’Acetilcolina MA funzionavano poco e vi erano molti effetti collaterali

2)      CURAàsi somministra dopamina MA essendo idrofila non passa la barriera ematoencefalica

3)      CURAàLEVODOPA: trasportata dentro e metabolizzata in dopamina

PERCHE’ LE CELLULE MUOIONO?

Si pensa:

-         genetica (sul cromosoma 4) ma non sembra essere ereditaria

-         “tossicodipendenti congelati” da MPTP (metyl phenil tetraidropyridimina) che si trasformava in MPP⁺àdanno mitocondriale quindi sostanze endogene o esogene potrebbero esserne la causaàdanno ossiudativo e apoptosi

-         abnorme attivazione gliale da citokine: uno stimolo ignoto che passa attraverso la glia produce citokine di tipo infiammatorioàradicali liberi + OSSIDO DI AZOTO (prodotto dalla glia)àAPOPTOSI. I radicali tendono a sottrarre elettroni per es. dal bilayer lipidico di membranaàperossidazione dei lipidiàil neurone degenera

-         stimolo ignotoàglutammato

-         tossine ambientali che in alcuni soggetti danno luogo alla malattia

la somministrazione cronica di L-DOPA causa in breve una perdita di effetto per cui:

-         agonisti della DA

-         inibitori delle MAO-B (monoamminoossidasi)

-         fattori trofici: NGF, GDNF

-         resezione chirurgica talamica o sua stimolazione elettrica

-         trapianto di cellule mesencefaliche fetali

-         trapianto cellule staminali.

ELIMINAZIONE FARMACOàTanto + favorita quanto F è idrofilo (caratteristiche inverse rispetto all’ABS). I principali sistemi di eliminazione sono riguardano l’escrezione:

-         urinaria

-         biliare

-         fecale

-         polmonare

-         traspirazione

BIOTRASFORMAZIONE: la > parte dei F sono metabolizzati attraverso le stesse vie di metabolismo delle componenti endogene.

La possibilità di metabolizzare F e il suo grado di metabolizzazione dipende dalla struttura chimica che è riconosciuta dagli enzimi.

CONSEGUENZE CHE SUCCEDONO AL RECETTOREà

La [F] vicino al recettore = influsso – efflusso del F stesso.

In genere quanto + un F è liposolubile tanto > è la possibilità che vada incontro ad una trasformazione metabolica in quanto le sue caratteristiche chimico – fisiche gli permettono di raggiungere i siti subcellulariàreazioni enzimatiche.

Es. la SURAMINA non essendo attaccata da enzimi permane + a lungo.

METABOLISMOà

I metaboliti privi di attività farmacologia sono facilmente escretabili, a volte però:

1)      metaboliti ancora attvi (eroinaàmorfina)

2)      metaboliti tossici

3)      bioattivazione: profarmaco (L-DOPA)

Di norma vi sono metaboliti inattivi o poco attivi.

Prima di commercializzare un F occorre eseguire molti studi di farmacocinetica.

SITI ANATOMICI delle BIOTRASFORMAZIONI:

Sono determinati dalla distribuzione del F nel corpo

Pelle, placenta, flora intestinale

FEGATOàcitocromo P450: famiglia di enzimi numerosa perché quando si complessa col C=Oàlunghezza d’onda di 450 nm

MICROSOMI:

-         sono di natura lipoproteica

-         contengono frammenti di RE

-         LISCI: membrana cellulare, REL, Golgi, mitocondri

-         RUVIDI: RER

-         Sono artefatti e al loro interno si riscontrano gli enzimi microsomiali che sono selettivi per le sostanze liofile o parzialmente lipofile e il prodotto del loro metabolismo è + solubile

-         Le sostanze meno lipofile sono degradate da enzimi citoplasmatici

Le trasformazioni dei F sono reazioni ENZIMATICHEà

1)      reazioni non sintetiche (fase I): ossidazione, riduzione, idrolisi, prevalentemente microsomiali o non microsomiali, modificazione molecola

CITP450: ossidazione della > parte delle molecole ed è ubiquitario nel regno animale; trasforma   R-H in R-OH che è + idrosolubile e escretabile. Questo enzima si trova:

-         a livello del REL

-         complessato con NADPHP450reduttasi

-         coda che si inserisce nel bilayer lipidico

-         la testa sporge

-         occorre O₂ e NADPH

-         trasporto e-, passa da uno stato ossidato a uno ridotto perché contiene del Fe che passa da Fe⁺³àFe⁺²

-         (vedere figura libro della reazione)

-         P450 epatico si trova nei mitocondri

-         Isoenzimi con diversa specificità di substrato

-         Ossidazioni citosoliche: alcolàacetaldeideàacido acetico

IDROLISI: avviene ad alte [esterasi] nel plasma; scinde l’acetilcolina in colina e acido acetico

La succinilcolina è un curaro depolarizzante usato in chirurgiaàprovoca rilasciamento muscolareàbloccante depolarizzante dei recettori nicotinici delle giunzioni neuromuscolari.

1)      reazioni sintetiche (fase II):

CONIUGAZIONIàreazioni cui al metabolica è legata una molecola endogena e si crea un prodotto detto coniugato. I coniugati sono + solubili in acqua.

GLUCURONAZIONE: UDP-glu; -acetile; -metile; occorre il cofattore uridindifosfoglucuronico; l’acido UDPG rientra nel metabolismo intermedio della sintesi del glicogeno in tutti i tessuti.

ALTRI TIPI DI CONIUGAZIONE:

1)      sulfatazioni

2)      mutilazioni

3)      acetilazioniàacetilderivati meno idrosolubiliàdanno renale

4)      coniugazioni con aa: glutatione (gly-glu-cys)àazione antiossidante importamte e il F legato può produrre acido mercapturinico + acetilCoAàmercapturico

FATTORI INFLUENZANTI IL METABOLISMOà

-         età

-         sesso

-         fattori genetici

-         dieta

-         fumo

-         malattie

-         temperatura

ETA’:

La capacità di metabolizzare è bassa alla nascita e alla vecchiaia sia per la diversa attività metabolica degli enzimi che per la loro diversa quantità

Il cloramfenicolo occorre farne un uso cauto perché può provocare il “bambino grigio”

DIFFERENZA TRA SPECIE:

il metabolica ossidato dell’ESOBARBITAL varia da specie a specie

DIFFERENE INTRASPECIFICHE:

acetilatori lentiàun F permane in circolo di + degli acetilatori veloci (es. ISONIAZIDE che è un antiTBC negli acetilatori lenti crea tossicità)

ORMONI SEX: i barbiturici vengono metabolizzati meglio nelle donne

FUMO: aumenta la biotrasformazione dei F

FARMACI STIMOLANTI IL METABOLISMO:

-         barbiturici

-         alcool

-         cloroformio

-         additivi

-         insetticidi

Si può stimolare il metabolismo aumentando l’attività o la quantità enzimatica

L’iduzione è reversibile

L’aumento di metabolismo non si verifica solo per il F induttore ma per TUTTI i F metabolizzati attraverso quella stessa via.

TOLLERANZA METABOLICAànel tempo l’effetto diminuisce

Meccanismo molecolare dell’induzione:

-         TCDD: proteina-recettore capace di traslocare nel nucleo e modulare la trascrizione e traduzione di geni per il CIT-P450

-         Barbiturici: modulano l’attività trascrizionale

-         Etanolo: rallenta la velocità di degradazione degli enzimi

FARMACI INIBITORI DEL METABOLISMO:

1)      proadifenàinibisce molte reazioni catalizzate dal cit-P450 aumentando il metabolismo

2)      cimetidinaàinterazione col diazepam, lega il P450 con il suo gruppo imidazolo

3)      disulferamàinibisce l’aldeide deidrogenasi per cui si accumula acetaldeideànausea.

VIE DI ESCREZIONEàmovimento retrogrado che il F compie per poter essere eliminato:

-         rene

-         epatointestinale

-         polmonare

-         cutanea

-         ghiandola mammaria

RENE:

Contiene 10⁶ nefroni, produce urina e mantiene costante il volume del sangue, elevata pressione idrostatica. Vi sono arterie, arterioleàcapillari glomerulariàcapsula di Bowmannàultrafiltratoàpassaggio di ioni.

Endotelio con natura porosa; flusso ematico di 1.3 l/min di cui il 20% è filtrato a livello glomerulare ma non si ultrafiltrano gli elementi figurati del sangue e neanche le proteine (albumine)

Nell’ansa di Henle viene riassorbito il plasma.

Il F si ritrova nell’ultrafiltrato se è in forma libera (se è legato all’albumina non può uscire), incanalato nel tubulo prossimale, per gradiente di diffusione passiva, torna indietro e viene riassorbito (sia se è liofilo che idrofilo ma non se presenta cariche). Nell’ansa vi è epitelio + sottile e non si ha riassorbimento di H₂O e F.

Nel tubulo distaleàriassorbimento di F liofili e idrofili (+ fatica), non quelli carichi.

1)      il F entra nel glomerulo

2)      secrezione attiva nel tubulo prossimale (acidi e basi)àsistema di trasporto a bassa specificità.

3)      Tubulo distale e dotto collettoreàno sistemi di trasporto ma alcuni F possono entrare in circolo

Urina:

-         F ionizzati

-         Forme + grosse e cariche che non possono essere riassorbite

-         PH 5-6.5: i barbituriciàacidi deboliàa questo pH vengono a trovarsi per il loro pKa in forma INDISSOCIATAà+ facilmente riassorbita. QUINDI bisogna basificare le urine con bicarbonato (pH 7.5-8) di modo che il bicarbonatoàforma DISSOCIATA carica e non viene + riassorbito.

ESCREZIONE EPATICAà4 sistemi di trasporto attivo:

-         sostanze neutre

-         anioni

-         cationi

-         acidi biliari

1 litro di bile al giorno: parte di questa può essere metabolizzata dalla flora e la molecola essere riassorbita o eliminata con le feci.

ESCREZIONE POLMONAREàsostanze gassose e volatili

ELIMINAZIONE tramite CUTE

FARMACOLOGIA MOLECOLARE

Studia la natura dei siti di legame e il meccanismo con cui scaturisce la risposta.

I F antitumoraliàintercalanti del DNA che disturbano gli acidi nucleici.

Il F riconosce 1 e 1 sola struttura bersaglio:

-         ha una specificità relativa a seconda delle [F]

-         mima il ligando naturale

-         blocca l’azione del ligando

-         modula l’azione del ligando interagendo sul sito accessorio

FARMACI CON MECCANISMO ASPECIFICOà

-         attivi per le loro proprietà osmotiche (lassativi, diuretici)

-         attivi per le loro proprietà acido/base (antiacidi)

-         agenti ossidanti e riducenti (disinfettanti)

-         precipitanti proteici

-         agenti assorbenti (x diarrea)

-         agenti surfactanti (antisettici)

-         barriere fisiche (contraccettivi)

-         F radioattivi

-         Anestetici generaliàagiscono a [  ] + alte di quelli la cui azione è mediata da un recettore specifico

ANESTETICI LOCALIà

-         iniettati localmente

-         bloccano la conduzione dell’impulso nervoso dalla periferia al SNC

EFFETTI sul SNC:

-         inibiscono la trasmissione sinaptica

-         riduzione liberazione neurotrasmettitori

-         inibizione postsinaptica del neurotrasmettitore

-         nuclei talamici, strati profondi corticali

STADI:

1)      analgesia: soggetto conscio

2)      eccitazione: risposte riflesse presenti, il paziente parla e si muove incoerentemente

3)      anestesia chirurgica: riflessi muscolari assenti, respiro regolare

4)      paralisi midollare: la respirazione si interrompeàmorte

Analgesiaàtolta la coscienza dolorifica perché agisce sul processo infiammatorio che ha causato il danno.

ANESTETICI GENERALIà

-         per via sistemica

-         effetto a livello del SNC

-         estremamente liofili

-         liposolubili (alitano, enfluoraro, NO₂)

-         struttura chimica diversaànon recettore specifico.

L’anestetico potrebbe inserirsi nelle code delle membrane e opporsi all’apertura del canale ionicoàTEORIA di OVERTON-MEYER

L’anestetico modifica:

-         fluidità di membranaàaumenta l’entropia

-         > tensione superficiale

-         > espansione di membrana

-         no-trasmissione impulso nervoso

Correlazione tra potenza anestetica e coefficiente di ripartizione (olio/gas):

-         bassa pressioneàalta lipofilia

-         + lipofiliaàfacile anestesia

1)      correlazione potenza anestetica e coefficiente di ripartizione (olio/acqua)

2)      correlazione fino a un CUT-OFF (punto massimo)

In vitro:

-         gli effetti sulla membrana neuronale sono evidenti solo a [F]>>> di quelle anesteticheàincongruenza

-         le modifiche di membrana possono essere riprodotte da vari fattori che non danno anestesia (T, dieta, ecc)

IPOTESIàTARGET ANCHE PER GLI ANESTETICI ?

TEORIA PROTEICA:

-         F anesteticiàinterazione con domini idrofobici di proteine di membrana

-         I target erano proteine solubili e casualmente fu scoperto che era la LUCIFERASI la quale lega molto bene gli anestetici modificando la sua funzionalità.

Gli anestetici generali potrebbero agire sia a livello dei lipidi o all’interfaccia (lipidi/proteine) OPPURE legarsi alla proteina vicino al punto di contatto coi lipidi o con la proteina verso l’ambiente acquoso.

LEGAMI DEI FARMACIà

-         legami reversibiliàeffetti transitori e attività biologica e/o tossicità

-         legami covalenti utili per effetti terapeutici

-         legami chimici deboli

-         legami ionici

-         legami dipolo

-         legami HàH₂O è eccellente solvente per F ionici o parzialmente carichi

-         forze di Van der Waalàattrazione elettrostaticaàsquilibri di carica

-         legame covalenteàognuno dei 2 atomi contribuisce con 1 e- all’ottetto

Un F che si lega a un Ràvari legami

FASI INTERAZIONE F-Rà

1)      forza ColombianaàF si avvicina lentamente a R

2)      attraversa un cluster di molecole d’H₂O e il F tende a distruggerleàaumento entropiaàstretta vicinanza a R

3)      legami ionici che da soli non sono sufficienti a determinare il legame F-R per via della T corporea

4)      legami accessori (Van der Waal, dipolo-dipolo)

5)      tempo sufficiente per generare risposte

Per cui si ha un effetto del F che può essere transiente, modulabile, flessibile, spazzabile.

Tursiops - Biology ® © copyright 2005-2099 - Samuele V. - mail to: CONTATTI