PROGRAMMA di FARMACOLOGIA MOLECOLARE

(in questa sezione saranno esposti i principali argomenti del programma ricordando che per avere una visione maggiormente dettagliata del corso è consigliabile studiare sui libri di testo opportuni)

Approfondimenti riguardanti la parte di Farmacologia Cellulare.

FARMACOLOGIA MOLECOLARE

ASSORBIMENTO:

-         coefficiente di ripartizione LIPIDI/H₂O

-         liposolubilità

-         superficie

-         [concentrazione]

-         pHà - F acido ha alta capacità ma bassa affinità

                - F basico ha alta affinità ma bassa capacità

                - F acidoà pH acido IONIZZATO/NON IONIZZATO = 0.01 (lume)

                                   pH basico IONIZZATO/NON IONIZZATO = 25.000 (plasma)

BIOEQUIVALENZA:

-         F che hanno uguale cinetica

BIODISPONIBILITA’:

-         dal sito di somministrazione al sito di azione

DISTRIBUZIONE:

-         3 compartimentià ematico (3-4%, pH 7.4, litri = 3); extracellulare (15%, pH 7.4, litri = 9); intracellulare (30-40%, pH 7, litri = 30)

-         I 3 compartimenti sono l’insieme di organi che trattano il farmaco allo stesso modo

-         Vd = (quantità F somministrata)/([plasmatica] misurata)

-         TRAPPINGà accumulo (equilibrio secondo gradiente); sequestro (non equilibrio); tesaurismosi (equilibrio in tempi lunghi)

-         Legame con proteine (albumina)

-         Barriere

METABOLISMO:

-         rende + idrofile le sostanze e ne facilita l’eliminazione

-         reazione FASE 1à redox; idrolisi; idratazione; isomerizzazione; acetilazione

-         reazione FASE 2à coniugazione

-         P₄₅₀à sistema microsomiale epatico ubiquitario; inibito da C=O; avvengono reazioni di redox, coniugazione, ac. Glicuronico.

ELIMINAZIONE:

-         rene, fegato

-         cinetica di 1° ordineà X-10% = Y-10% = Z-10%....

-         cinetica di 0° ordineà eliminazione quantità costante

-         CLEARANCE: è un volume ed è uguale a Kc-Vd

-         Circolo enteroepatico: la flora intestinale con coniugazione permette il riassorbimento del farmaco.

RECETTORI:

-         F lega R e altera la funzione

-         Binding

DOWN REGULATIONà

-         desensitizzazione

-         omologa: diminuisce solo il segnale del R stimolato

-         eterologa: recettori per diversi ligandi diminuiscono tutti per stimolo di uno solo

UP REGULATION: fenomeno inverso al precedente

AFFINITA’:

-         potenza R + X ↔ RX     Ka = [RX]/[R][X] = affinità

-         1/Kd (pendenza)

Bmax:

-         densità dei siti (intercetta)

-         numero massimo di ligandi che lega / cellula

LIGANDO e R:

-         complementari

-         la specificità dipende dalla []

 DOSE-EFFETTO / DOSE-LEGAME

AGONISTA PURO: effetto massimo, non diminuito da antagonista competitivo

AGONISTA PARZIALE: effetto massimo diminuito da agonista competitivo

AGONISTA INVERSO: segnale opposto all’agonista puro

ANTAGONISTA PURO: non attiva il segnale

-         REVERSIBILE: aumentando l’agonista lo si supera (= effetto massimo)

-         IRREVERSIBILE: non lo si supera e l’effetto massimo cala

-         COMPETITIVO: superato aumentando agonista puro

-         NON COMPETITIVO: non superabile anche aumentando agonista puro

AGONISTA ANTAGONISTA: su 2 recettori diversi

EFFETTO DOSE-RISPOSTA:

-         pendenzaà maneggevolezza del farmaco e n° di R usati per ottenere l’effetto

-         posizioneà potenza del F

-         plateuà effetto massimo, non correlato alla potenza

-         variabilitàà dipende dal F e dall’individuo

-         ED₅₀à dose efficace 50%      (IN VIVO)

-         DL₅₀à dose letale 50%          (IN VIVO)

-         TD₅₀à dose tossica 50%        (IN VIVO)

-          EC₅₀à [] efficace 50 %         (IN VITRO)

-         CL₅₀à [] letale 50%               (IN VITRO)

-         TC₅₀à [] tossica 50%            (IN VITRO)

-         INDICE TERAPEUTICO = TD₅₀/ED₅₀ = TC₅₀/EC₅₀; più è piccolo e più è tossico

-         Iperreattivitàà effetto a dose inefficace

-         Iporeattivitàà nessun effetto a dosi alte

-         Ipersensibilitàà allergia

-         Idiosincrasiaà effetti rari

-         Tolleranzaà la risposta a dosi successive dello stesso F diminuisce ma viene ripristinata aumentando la dose

-         Tachifilassià come sopra (tolleranza) ma non può essere ripristinata aumentando la dose

NEUROTRASMETTITORI:

-         in base al recettore à ionotropi; metabotropi

-         in base alla chimicaà aaminoacidi; ammine; peptici

-         in base alle funzionià neuro-trasmettitori/ormoni/modulatori/mediatori

CATECOLAMINE (prima parte):

-         DOPAMINA (DA)

-         NORADRENALINA (NA)

-         ADRENALINA (A)

Sintesi di A:

Metabolismo di A:

-         se aumenta ma concentrazione di Ca⁺⁺ à release

-         OUABAINAà blocca la ricaptazione

Catabolismo delle CATECOLAMINE:

MAO:

-         enzimi mitocondriali pre- e post-sinaptici

-         intervengono nel metabolismo delle catecolamine

-         MAO_Aà (5-HT) soprattutto in neuroni catecolaminergici; agenti bloccanti sono il Toloxolone e Broforamina

-         MAO_Bà (DA, NA) in neuroni serotoninergici; agenti bloccanti sono la Selegina (deprenyl)

COMT:

-         enzimi post-sinaptici à O-metilazione delle catecolamine

-         agenti bloccanti sono il Talcopone

PATOLOGIE:

-         Parkinsonà perdita cellule della substanzia nigra (DA)à rigidità, prevalenza Ach

-         Corea di H. à maggior DA nello striatale

-         Discinesia tardivaà aumentano i recettori DA

-         Memoriaà migliorata da β-agonisti

DOPAMINA (DA)

RECETTORI:

-         D₁à nigra, accumbens, amigdala

-         D₂à striato, chemocettore, glomi carotidei

-         D₃; D₄; D₅

FARMACOLOGIA (DA):

-         tossicià 6-OHDA e MPTP

PRECURSORI:

-         L-DOPA (influenza anche 5-htp); cibi con aa, fattori che influenzano ABS (assorbimento)

INIBITORI:

-         della THàαmpT

-         DCC: carbidopa

FALSI TRASMETTITORIàα-metilDOPA

BLOCCANTI CATABOLISMO:

-         anti MAO_B: selegina (deprenyl)

-         anti COMT: talcopone

AGONISTI:

-         direttià apomorfina

-         indirettiàamfetamina

ANTAGONISTI:

-         D₂ > D₁ à tioxantine; fenotiazine

-         D₁/D₂/D₄ à clazopina

-         Usati come antipsicotici

INIBITORI STORAGE: resurpinaà non captazione in granuli

BLOCCO RICAPTAZIONE: benzotropina, amfetamina, cocaina

NORADRENALINA (NA)

RECETTORI:

-         α₁à vasi cerebrali

-         α₂à tronco cerebrale (veglia, sedazione)

-         β₁à cuore, rene (maggior contrazione, ritmo cardiaco)

-         β₂àcervelletto, corteccia, bronchi

FARMACOLOGIA:

-         tossici: 6-OHDA

-         precursori: L-DOPA; DOPSàdecarbossilato a NA

-         inibitori: blocco aspecifico di TH e DDC; blocco specifico di DOPA- β-idrossilasi; Disulfiram

-         falsi trasmettitori: α-metilDOPA

-         inibitori storage: reserpina

-         liberatori NA: amfetamina, cocaina

-         inibitori catabolismo: anti MAO_Aà toloxatone, moclobemide; anti COMTà Talcopone

-         bloccanti ricaptazione: antidepressivi triciclici (amine 2°)

AGONISTI:

-         clonidina α₂

-         dobutamina β₁

-         terbutalina β₂

ANTAGONISTI:

-         prazosin α₁

-         yohimibina α₂

-         tumalolo β₁

CATECOLAMINE (seconda parte)

-         stimolazione muscolatura liscia, vasale e ghiandolare

-         inibizione muscolatura liscia, bronchiale, intestinale

-         eccitazione cardiaca

-         aumento di acidi grassi

-         effetti endocrini

-         regolazione cibo, stimolo respiro e attività motoria (SNC)

-         effetti presimpatici di stimolo e inibizione

AGONISTI:

-         direttià mantengono l’effetto dopo denervazione

-         indirettià perdono o diminuiscono l’effetto dopo denervazione

FALSI TRASMETTITORIàeffetti minori dei trasmettitori originali

RECETTORI:

RECETTORI α:

-         α₁à vasocostrizione, midriasi, aumento pressione sanguigna

-         α₂à inibizione liberazione NA, presinaptici

-         cute, costringe muscolo

-         antagonistaà ergotamina

RECETTORI β:

-         β₁à tachicardia, aumento contrattilità miocardia, sul cuore

-         β₂à vasodilatazione, broncodilatazione, rilassamento muscolatura liscia utero

-         antagonistaàisoproterenolo

ADRENALINA (A):

-         α e β

-         stimolo aumenta la pressione arteriosa, aumenta frequenza, vasocostrizione

-         anti α à tutto scende

-         anti β à tutto sale

-         aumento renina (β₁)

-         stimolo cuore (β₁)

-         rilascia i bronchi (β)

-         aumenta glucosio, diminuisce insulina (α₂) e > insulina (β₂), aumenta glucagone

-         midriasi

NORADRENALINA (NA):

-         trasmettitore post-ganglionico

-         identico ad adrenalina per effetti su recettori β₁, mentre differisce per α /β₂

-         aumenta la pressione arteriosa perché è vasocostrittore

-         metabolismo come A

DOPAMINA (DA):

-         a basse [ ]à agisce su D₁ e dilata

-         ad alte [ ] à agisce su β₁ e aumenta la pressione arteriosa

-         ad altissime [ ] à agisce su α₁ e crea vasocostrizione

BETA-AGONISTI:

-         in broncocostrizione e scompenso

-         adrenalina, efedrina

-         isoproteneroloàagonista β₁/ β₂, poco α (asma); diminuisce resistenze periferiche vascolari e aumenta la gittata; rilascia tutti i muscoli lisci

BETA-2 AGONISTI (β₂):

-         va bene in asma

-         albuetrolo (resistente a COMT); formoterolo

-         possono stimolare cuore, tremori muscolari, tachicardia

BETA-ANTAGONISTI:

-         propanololo: β₁/ β₂; in ipertensione e aritmia

-         labetalolo: α e β antagonista; peggiora l’asma

BETA-1 ANTAGONISTI (β₁):

-         cardioselettivi

-         atenololo, acebutolo (antiipertensivi): peggiorano scompensi, asma con attenzione

ALFA-1 AGONISTI (α₁):

-         muscolatura liscia

-         metossamina, fenilefrina (contrazione arteriosa), metildopa

ALFA-2 AGONISTI (α₂):

-         clonidina (antiipertensivo)

-         αmetilNA: falso antiipertensivo

ALFA-ANTAGONISTI (α):

-         anti α₁à vasodilatano

-         anti α₂à liberano NA e Ach

-         blocco α₁ nel cuoreà diminuisce la pressione arteriosa e blocca la vasocostrizione

-         blocco α₂ nel cuoreà aumenta NA liberata dalle presinapsi

-         prazosin: α₁ specifico

-         usati in ipertensione, scompenso, ipertrofia prostatica

SEROTONINA (5-HT):

-         sintesi:

RECETTORI:

-         5-HT₁: sistema libico e midollo

-         5-HT_1-A: ippocampo, amigdala, cibo, memoria, aggressività, depressione

-         5-HT_1-B: striato

-         5-HT_1-C: nigra, ipotalamo, diminuisce locomozione e cibo

-         5-HT_1-D: surrenali

-         5-HT₂: post-sinaptici, lega NA, Ach, DA, 5-HT; situati in corteccia frontale, ippocampo; schizofrenia

-         5-HT₃: canale ionico, rapida depolarizzazione, antiemetici

-         5-HT₄: cavie e topo

FISIOLOGIA: modula sonno, cibo, dolore, aggressività, sesso, ansia

FARMACOLOGIA:

-         tossicià 5,6-DHT e 5,7-DHT che ledono i neuroni

-         inibitori sintesià PCPA (inibitore TRP-OH), carbidopa (inibitore decarbossilasi)

-         inibitori catabolismoà anti MAO_A sono il toloxatone, brofaromina

-         inibitori ricaptazioneà imipramina, antidepressivi

-         bloccanti storageà reserpina

-         AGONISTIà m-CCP, sumatriptan

-         ANTAGONISTIà ansiolitici, antipsciotici, antiemetici, metergolina

MELATONINA:

-         diminuisce con la luce

-         regola ritmi circadiani

-         sintesi nella ghiandola pineale

IPERTENSIONE:

FARMACOLOGIAà

-         diuretici: ritengono il Na e diminuiscono il volume ma poi si torna allo stato iniziale

-         bloccanti gangliari: bloccano i recettori nicotinici

-         bloccanti neuroni catecolaminergici

-         reserpina

-         vasodilatatori

-         agonisti α₂ centrali

-         antagonisti α₁ periferici

-         β-boccanti

-         bloccanti canale Ca⁺⁺

-         bloccante ACE: blocco bradichinica e angiotensina-1à2

PARKINSON:

-         alterazione del controllo del movimento

-         degenerazione della sostanza nigra

-         L-DOPA

-         Carenza 80-90% di DA, coinvolge recettori D₁ e D₂

-         Posso bloccare l’Ach (acetilcolina)

Meccanismo d’azioneàaumento DA e aumento effetto su D₂

-         effetti collaterali: fenomeni “ON-OFF”àimprovvisa non risposta alla terapia; fenomeni     “FINE DOSE”àverso fine terapia inizia il tremore

L-DOPA + carbidopa:

- raggiunge meglio il cervello

- inibizione DDCàpotenziamento COMT; 3-O-metilDOPAàcompete per il passaggio della BEE

- L-DOPA + carbidopa(blocca AAAD) + talcopone(blocca COMT)à L-DOPA al cervello

- inibitori MAO_B

AGONISTI dopaminergici: bromocriptinaàantagonista D₁/D₂ usata in ON-OFF

ANTICOLINERGICIàantimuscarinici

ANTIISTAMINICIàeffetto antimuscarinico

GABA:

-         modula attività dopaminergica a livello della sostanza nigra

-         benzodiazepine sono gabaergici

COREA DI HUNTINGTON:

-         operatività DAergica

-         GABA e Ach

-         Deplezione catecolaminergica con reserpina

NEUROLETTICI:

-         per la schizofrenia

FARMACI:

-         antidopaminergici D₂

-         migliorare il rapporto con la realtà

-         clozapinaàpuò presentare sintomi Parkinson-simili

-         aspecifici

FARMACOCINETICA:

-         legati a proteine

-         coniugati a livello epatico

-         scelta del F per tentativi

-         sicurezza alta (da soli)

-         passano la barriera placentare e possono trovarsi nel latte materno

EFFETTI COLLATERALI:

-         endocrini, neurologici (sedazione, stanchezza)

-         ipotensione, ittero

-         discrasie ematiche, dermatiti

-         discinesia tardiva (rigidità muscolare nei movimenti) dovuti agli antiDOPA

-         antiemetici

-         eucinetici

-         sedativi

INFIAMMAZIONE:

-         risposta spontanea aspecifica (innata)

-         risposta immunitaria specifica

-         calore, dolore, rossore, alterazione funzione

-         dilatazione arterialeàaumenta capillarità venule post-capillari (edema)

-         componente umorale e cellulareàcellule polimorfonucleate e mononucleate migrano al sito d’infiammazione

3 FASI:

A) acuta transitoriaàvasodilatazione (COX1 > COX2)

B) tardivaàleucociti e fagociti

C) cronica proliferativiàdegenerazione e fibrosi (COX2 > COX1)

Le PG (ProstaGlandine) aumentano l’infiammazioneàuso F che bloccano PG

MEDIATORI dell’INFIAMMAZIONE: istamina, bradichinica, citochine

FARMACI ANTIINFIAMMATORI:

FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei):

-         interferiscono con il catabolismo dell’acido arachidonico

-         antinfiammatori

-         antipiretici

-         analgesici (anti COX1)

Occorre ottenere acido arachidonico dai lipidi di membrana.

STEROIDIàblocco della fosfatidilserina

MECCANISMO D’AZIONE:

-         blocco delle COX

-         blocco sintesi PGG₂

-         blocco attività perossidasica

-         prevenzione malattie cardiovascolari

-         potenzia i LEUCOTRIENI (rischioso con l’asma)

COX-1àsempre presenti

COX-2àinducibile da citochine

Se prendo un anti-COX1 (aspirina) e poi un anti-COX2 (aulin) à peggioramento

INIBITORI COX-2 vanno bene insieme alle terapie per:

-         neoplasie

-         neurodegenaritve

-         iperalgesia

-         infezioni CHV

Causano però altri effetti quali:

-         vasocostrizione renale

-         blocco produzione muco gastrico

-         blocco aggregazione piastrinica

PARACETAMOLO:

-         analgesico

-         antipiretico

-         agisce centralmente

-         rapidamente ossidato

METABOLISMO DEI FARMACI: (approfondimento)

ELIMINAZIONE:

-         lipofiloàidrofilo

-         escrezione (urinaria, biliare, respiratoria, fecale, traspirazione)

-         processo contrario all’assorbimento

-         BIOTRASFORMAZIONEàF da lipofilo ad idrofilo tramite enzimi metabolici

METABOLISMO:

-         la [F] vicino al R = INFLUSSO (assorbimento e distribuzione) – EFFLUSSO (metabolismo, escrezione)

-         F liposolubile entra nella celluleàenzimiàtrasformazione; eccezione per la suramina (antitripanosoma) rimane in circolo per 2-3 mesi

-         Origine a metaboliti poco attivi e facilmente escretabili

-         Origine a metaboliti più attivi o tossici (eroinaàmorfina; metabolica ossidato del paracetamolo)

-         BIATTIVAZIONE dei profarmaci (L-DOPAàdopamina)

SITI ANATOMICI:

-         determinati dalla distribuzione del F nel corpo

-         organi specializzati come FEGATO (effetto di 1° passaggio), polmoni, placenta, flora intestinale

FEGATO:

-         passa il sangue refluo

-         sistema enzimatico: citocromo P₄₅₀ à complesso enzimatico nei MICROSOMI (artefatti)

-         MICROSOMI: ruvidi (costituiti da RER) e lisci (REL, GOLGI, mitocondri, membrana cellulare). Sono di natura lipoproteica e quelli lisci sono il sito di biotrasformazione; qui i F lipofili diventano idrosolubili mentre quelli meno lipofili vengono metabolizzati da enzimi citoplasmatici

CITOCROMO P₄₅₀:

-         gruppo prostetico Fe⁺² (red) ↔ Fe⁺³ (ox)

-         ubiquitario

-         un F: R-HàR-OH (più idrofilo e escretabile)

-         il Fe media il ciclo di ossidoriduzione e delle 2 molecole di O₂ introdotte, una esco con H₂O e una è introdotta nel F

-         isoenzimi

BIOTRASFORMAZIONI

-         reazioni enzimatiche

-         FASE-1à non sintetiche o di funzionalizzazione

-         FASE-2 à sintetiche o di coniugazione

REAZIONI NON SINTETICHE (FASE-1):

-         modificazione porzione essenziale della molecola

-         ossidazioni, riduzioni, idrolisi

-         possono essere mitocondriali (non microsomali)

-         microsomaliàenzimi per il trasporto di elettroni o enzimi associati al RE

OSSIDAZIONE di molecola da parte del citP₄₅₀

-         O₂; NADPH e suo enzima; citP₄₅₀

-         Esiste un P₄₅₀ extraepatico

-         Ossidasi citosolicheà nella porzione solubile del fegato, reni, polmoni

-         Ossidazioni delle purine

-         Ossidazioni mitocondriali (nei mitocondri)àdeaminazione ossidativi (MAO per le catecolamine endogene)

RIDUZIONI e IDROLISI

-         inibite da O₂

-         NADPH

-         Enzimi microsomali e non-microsomali

-         Azotoriduzioni:

R-N≡N-R’ à  R-NH₂ + R’-NH₂

      -    Nitroriduzioni:

-         IDROLISIàesterasi plasmatiche: acetilcolinaècolina + acido acetico

-         Queste reazioni diminuiscono dimensione della molecola e donano gruppi funzionali (OH, NH₂, COOH) per la successiva FASE-2

REAZIONI SINTETICHE (FASE-2):

-         rendono il F più idrosolubile

CONIUGAZIONI:

-         composto legato a molecola endogena à coniugato:

-         più solubile in acqua

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