PROGRAMMA di IMMUNOLOGIA

(in questa sezione saranno esposti i principali argomenti del programma ricordando che per avere una visione maggiormente dettagliata del corso è consigliabile studiare sui libri di testo opportuni)

Introduzione al sistema immunitario Le cellule, il tessuto linfoide Immunità innata ed acquisita

Il riconoscimento dell’antigene Struttura degli anticorpi e I geni delle immunoglobuline. La generazione della diversità nella risposta immunitaria umorale. Le variazioni strutturali nelle regioni costanti delle immunoglobuline. Il riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti T. Il recettore T, I geni che lo codificano ed il riarrangiamento genico. I geni del complesso maggiore di istocompatibilita: organizzazione e polimorfismo.

Sviluppo del repertorio linfocitario Lo sviluppo dei linfociti B . Il timo e lo sviluppo dei linfociti T.

Risposta immunitaria acquisita L’immunità mediata dalle cellule T. La attivazione delle cellule T citotossiche. Risposta immunitaria umorale. La produzione di anticorpi da parte dei linfociti B. Il sistema del complemento.

Risposte immunitarie in assenza di infezione Autoimmunita’. Rigetto dei trapianti. Allergie.

La risposta infiammatoria Infiammazione acuta, modificazioni vascolari, eventi cellulari Esempi di infiammazione acuta. Infiammazione cronica, definizione, cause ed evoluzione. Esempi di patologie relate a reazioni infiammatorie croniche. Effetti sistemici dell’infiammazione: febbre, shock.

(tratto dall'Università degli studi di Milano - www.unimi.it )

TERMINI DI IMMUNOLOGIA

SPECIFICITA’à reazione immunitaria montata su un Ag (antigene) è selettiva per esso

MEMORIA Agà quando il S.I. (sistema immunitario) entra in contatto con Ag è risposta nei   

                                suoi confronti è conserva il ricordo è prossima risposta + pronta

ANTIGENEà -    molecola che a contatto col SI è risposta specifica

-         Antibody Generator

-         Sostanza capace di indurre in un vertebrato la sintesi di proteine specifiche dette anticorpi (Ab), ma l’SI è costituito anche dai linfociti ecc.

-         Può anche indurre una risposta in senso negativo (reprime gli Ab)ètolleranza

ANTIGENICITA’àcomplesso di caratteristiche chimico – fisiche che fanno di una molecola un

                                   agente capace di interagire col SI

 IMMUNOGENOà sostanza capace da sola di evocare risposta immunitaria e di reagire con

                                  specifici componenti di questa

APTENEà sostanza capace solo di reagire coi prodotti specifici ma non da sola di dare risposta

                     Ma può darla se legata a un carrier 

EPITOPIà segmenti dell’Ag per cui si esplica una risposta immunitaria; il resto della molecola

                     funge da carrier

La potenza dell’Ag, cioè la capacità di indurre una risposta, dipende da:

-    peso molecolare: > 10.000

-    solubilità: inversamente proporzionale all’antigenicità e può influenzare il tipo di risposta

-    conformazione spaziale: omopolimeri = lineari è < efficace; viceversa + efficace

-    disponibilità di epitopi: sequenziali e conformazionali; se sono profondi la risposta è + difficile

-    natura chimica: lipidi – glicidi – proteine

Gli adiuvanti sono sostanze che assieme all’Ag aumentano l’immunogenicità

IMMUNOLOGIA

L’organismo è costantemente circondato da molecole estranee e da microrganismi che potrebbero invaderlo e danneggiarlo. A difesa della sua integrità biochimica vi è il sistema immunitario.

Una prima barriera contro i patogeni è fornite dalla cute che grazie al sudore, al lisozima e altri dispositivi forma una barriera difensiva al quanto valida.

Il sistema immunitario è costituito da un particolare tipo di globuli bianchi:

LINFOCITIà

-         si trovano nella linfa, sangue, liquido interstiziale

-         originano nel tessuto emopoietico (nel midollo delle ossa più grandi)

-         esistono due tipi di linfociti:

1)      LINFOCITI Bàresponsabili della risposta umorale, dopo una serie di divisioni si differenziano in cellule più grandi chiamate plasmacellule che elaborano proteine particolari dette anticorpi le quali diffondono nel plasma sanguigno e negli altri liquidi corporei  pronti a combattere l’antigene per cui sono specializzati.

2)      LINFOCITI Tà responsabili della risposta cellulo-mediata, derivano da cellule provenienti dal timo. Non secernono anticorpi ma intervengono direttamente. Si distinguono i LINFOCITI T CITOTOSSICI che uccidono le cellule dell’organismo infettate da un virus; i LINFOCITI T HELPER che coadiuvano i processi immunitari; i LINFOCITI T REPRESSORI che regolano il funzionamento del sistema immunitario inibendo l’attività degli altri linfociti.

Ogni linfocita è specializzato ad agire su un solo determinato tipo di antigene. Una volta che un linfocita entra in contatto con un antigene, esso si moltiplica formando numerosi cloni specializzati per quel determinato antigene.

Quando si presenta un nuovo antigene si formano i linfociti del tipo adatto (risposta immunitaria primaria) ma la riposta è relativamente tardiva e non molto efficace. Dopo la reazione, quel tipo di linfociti diminuisce ma alcuni invece rimangono (cellule memoria) grazie alle quali una successiva esposizione allo stesso antigene viene combattuta più rapidamente e con maggior efficacia per mezzo della proliferazione dei cloni (risposta immunitaria secondaria). Tale fenomeno è utilizzato nella vaccinazione.

TOLLERANZA IMMUNOLOGICA ACQUISITA: il sistema immunitario impara a riconoscere il self dal non-self fin dallo stadio embrionale. Un difetto in questo meccanismo è causa di malattie autoimmunitarie.

ANTICORPI:

-         proteine appartenenti al gruppo delle globuline (immunoglobuline - Ig) e se ne distinguono 5 classi: IgM; IgG; IgA; IgD; IgE

-         forma di Y

-         regione variabileàestremità delle braccia che riconosce e attacca l’antigene (determinante)

-         regione costanteà il “gambo” su cui posano le braccia della Y

-         rimescolamento genico per produrre la diversità di anticorpi

L’attacco degli anticorpi agli antigeni forma un grappolo di molecole che neutralizza l’attività degli antigeni stessi e se l’antigene è un microrganismo, questo può venir fagocitato dai MACROFAGI.

I LEUCOCITI

Chiamati anche Globuli Bianchi, derivano da cellule staminali present nel midollo osseo e nel tessuto linfoide. I leucociti intervengono in diversi modi nella difesa dell’organismo; possono cambiare forma e attraversare le pareti dei vasi per raggiungere il luogo ove è presente il patogeno.

-         GRANULOCITIà in base alla granulazione del citoplasma si dividono in eosinofili, basofili, neutrofili

-         MONOCITIà danno origine ai macrofagi

-         CELLULE NK (Natura Killer)à presenti nel sangue e milza, liberano proteine che distruggono le cellule

-         LINFOCITIà linfociti T e B descritti sopra

RISPOSTA INFIAMMATORIA

-         lesione tessuto

-         cellule ferite liberano sostanze (istamina) che trasformano i tessuti

-         dilatazione vasi sanguigni

-         aumenta permeabilità ai fluidi

-         aumento del flusso sanguigno

-         processo di coagulazione se i vasi sanguigni sono danneggiati

-         granulociti basofili e cellule danneggiate liberano sostanze che richiamano le cellule di attacco specifico

ATTACCO SPECIFICO

-         Fagociti inglobano e distruggono cellule e particelle estranee. Fanno parte i granulociti neutrofili e i macrofagi

-         Cellule natural killer che attaccano in modo indiretto le cellule infettate dai virus o tumorali. Contengono vescicole con proteine in grado di aprire pori nella membrana plasmaticadelle cellule infettate

Macrofagi e granulociti secernono il LISOZIMA un particolare enzima in grado di distruggere la membrana batterica, ma le sostanze più importanti secrete dai macrofagi sono le INTERLEUKINE ovvero proteine che favoriscono l’attivazione di altri leucociti regolandone l’intensità e la direzione.

PROTEINE MHC (Complesso Maggiore di Istocompatibilità) à particolari molecole presenti sulla superficie di tutte le cellule di un organismo atte alla comprensione del self da parte del sistema immunitario.

FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA PRIMARIA:

-         entrata dell’antigene per la prima volta nell’organismo

-         macrofago in contatto con l’antigene secerne l’INTERLEUKINA che attrae un linfocita T-Helper avente il recettore per il complesso antigene-MHC

-         il linfocita T Helper si attiva e si divide

-         linfociti T Helper attivati liberano INTERLEUKINE che inducono e favoriscono la proliferazione di linfociti T e B

-         un linfocita T Killer è selezionato e attivato dal contatto tra il suo recettore specifico e il complesso antigene-MHC e dalle INTERLEUKINE dei linfociti T Helper e si divide a formare un clone. I linfociti T Killer così selezionati si legano agli antigeni presenti sulle cellule infettate e liberano proteine che le distruggono

-         un linfocita B è selezionato e attivato da parte dell’antigene e dei linfociti T Helper; si forma un legame antigene-anticorpo (Ag-Ab) che stimola il linfocita B alla divisione cellulare per formare un clone di cellule identiche

-         i cloni di linfociti B si differenziano in CELLULE B MEMORIA e PLASMACELLULE che producono l’Ab specifico contro quel determinato Ag

-         gli anticorpi si legano agli antigeni circolanti o portati da corpi estranei che si trovano al di fuori delle cellule e agiscono in vari modi:

- neutralizzano l’azione dell’antigene

- promuovono la fagocitosi

- agglutinano gli antigeni

- si legano al complesso del sistema del complemento delle proteine del sangue

-         nella prima fase della risposta primaria i linfociti T e B producono cellule MEMORIA Tm e Bm con recettori specifici contro l’antigene

-         durante la prima fase della risposta primaria i linfociti T Soppressori rimangono inattivi; quando l’antigene è disattivato questi proliferano e producono sostanze che inibiscono l’ulteriore produzione di linfociti T e B e la risposta immunitaria termina.

CITOCHINE:

EPIDERMAL GROWTH FACTOR (EGF): fattore di crescita polipeptidico che, legandosi al suo recettore stimola la proliferazione di un’ ampia gamma di cellule epidermiche ed epiteliali. Il recettore dell’EGF è una glicoproteina costituita da 4 domini di cui uno è il sito di legame dell’EGF e del TGFα.

GRANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR (G-CSF): potente stimolante della crescita delle cellule del midollo osseo, soprattutto di quelle della linea neutrofila. Inoltre può potenziare la sopravvivenza e l’attivazione delle funzioni immunologiche dei neutrofili maturi.

GRANULOCYTE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR (GM-CSF): potente stimolatore specie-specifico delle cellule del midollo osseo. Stimola i precursori dei macrofagi, dei granulociti e degli eosinofili.

INTERFERONI (IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IFN-w): proteine con attività antivirale secrete in risposta ad una varietà di stimoli. IFN-α e IFN-β possono essere sintetizzati da molti tipi cellulari (cellule T, cellule B,monociti, macrofagi, fibroblasti) mentre l’IFN-γ è prodotto solamente dalle cellule T e Natural Killer (NK), e l’IFN-w dai leucociti. Gli interferoni esercitano anche attività antiproliferativa e antitumorale,e modulano il differenziamento cellulare; un importante effetto degli interferoni (α, β e w) è la modulazione degli antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC). Gli interferoni sono impiegati a scopo diagnostico come marker di alcune patologie e come marker per approcci immunoterapeutici.

LEUKEMIA INIBITORY FACTOR (LIF): citochina che esercita funzioni pleiotropiche la cui ampia gamma comprende: promozione della crescita e inibizione della differenziazione delle cellule staminali embrionali, stimolazione delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti, ma anche stimolazione del riassorbimento dell’osso e up-regolazione della sintesi di neuropeptidi.

TRANSFORMING GROWTH FACTOR-β (TGF-β): a questa famiglia appartengono tre isoforme con tre attività principali: inibizione della proliferazione della maggior parte delle cellule, possono esercitare effetti immunosoppressivi e migliorano la formazione della matrice extracellulare (ECM).

TUMOR NECROSIS FACTOR-α (TNF-α): citochina prodotta da monociti e macrofagi. Agisce come potente modulatore della risposta immunitaria e come pirogeno. Circola nel corpo e risponde a una gamma di stimoli (agenti infettivi o danno tissutale), attivando neutrofili, alterando le proprietà delle cellule endoteliali vascolari, regolando le attività metaboliche di altri tessuti, etc. livelli aumentati di TNF-α nel siero di pazienti con setticemia e meningite sono in correlazione con un esito fatale. Un aumento dei livelli sierici è stato osservato anche in pazienti con miocardite e nei bambini con sepsi gram-negativa. Una recente indicazione è che il TNF-α possa anche avere un ruolo nella patogenesi dell’AIDS.

TUMOR NECROSIS FACTOR-β (TNF-β): sintetizzato dale cellule B e T, ha diverse azioni: oltre ad inibire la crescita delle cellule tumorali, agisce anche come agente antivirale contro una varietà di virus a RNA (VSV e EMCV) e a DNA (Ad-2 e HSV-2), e questa sua attività è potenziata in modo sinergico dall’INF-γ.

INTERLEUCHINA (IL): proteine prodotte da un’ampia gamma di cellule e con una vasta gamma di azioni: ne sono note 22 e si distinguono in base al numero che segue la sigla IL (IL-1 sta per interleuchina 1 e così via fino a 22).

IL-1: le specie di IL-1 (nell’uomo ne sono state identificate due: IL-1° e IL-1b) rappresentano una famiglia di proteine derivate dalle cellule mononucleate che sono coinvolte nelle reazioni infiammatorie e nelle risposte immunitarie. Elevati livelli sierici di IL-1° sono stati riscontrati in alcune patologie (artrite reumatoide, epatite virale acuta, fibrosi cistica etc.) e in alcuni tipi di cancro (tumore della testa e del collo, tumore del pancreas, della tiroide e dell’ovaio). Elevati livelli di IL-1b sono stati invece correlati al morbo di Crohn e in casi di neoplasia avanzata.

IL-2: oltre a essere prodotta dai linfociti T CD4+ attivati, l’IL-2 viene anche secreta da cellule B e T trasformate e da cellule NK. Induce la proliferazione dei linfociti dopo il priming da parte di antigeni e svolge un ruolo chiave nella regolazione delle risposte immunitarie. Grazie alla sua azione antitumorale, viene usata nella terapia del cancro. Il monitoraggio dei livelli di IL-2 nel siero permette di rivelare situazioni patologiche come cancro, infezioni, rigetto del trapianto, sclerosi multipla, diabete di tipo 1, etc.

IL-3: prodotto da cellule T attivate, stimola la formazione di colonie e fornisce il collegamento tra il sistema immunitario e quello emopoietico.

IL-4: sintetizzata da cellule T, mastcellule, cellule stromali e del midollo osseo, negli uomini induce la proliferazione e lo switch isotipico delle cellule B a cellule produttrici di IgG4 e IgE; inoltre induce il differenziamento delle cellule T CD4+ “naive” in cellule T helper 2.

IL-5: prodotta da cellule T, mastcellule ed eosinofili, stimola la proliferazione e il differenziamento degli eosinofili.

IL-6: sintetizzata da cellule T, cellule B, monociti, macrofagi, ma anche da cellule endoteliali, cheratinociti, fibroblasti epatici, cellule stromali e del midollo osseo, l’IL-6 è una citochina multifunzione: regola infatti la funzione delle cellule B e T, l’emopoiesi e le reazioni di fase acuta.

IL-7: è un fattore di crescita dei progenitori delle cellule B e T, inoltre stimola la proliferazione e il differenziamento delle cellule T mature. Viene prodotto da cellule stromali, del midollo osseo e della milza.

IL-8: prodotta da diversi tipi di cellule (monociti, cellule T, fibroblasti, cellule endoteliali, cheratinociti, etc.), è un potente fattore angiogenico, attiva i neutrofili, attrae basofili e linfociti.

IL-9: sintetizzata da cellule T, potenzia la proliferazione di linfociti T e mastcellule.

IL-10: ha diverse funzioni: blocca la sintesi delle citochina da parte di cellule TH1, NK e monociti attivati, stimola la proliferazione di cellule B, timociti e mastcellule. È sintetizzata da cellule T, monociti, macrofagi e cellule B.

IL-11: è un fattore di crescita di plasmocitomi, di progenitori dei macrofagi e megacariociti.

IL-12: prodotto da cellule B, monociti e macrofagi, induce la produzione di IFN-γ, stimola la proliferazione e il differenziamento dei linfociti TH1.

IL-13: induce la crescita e il differenziamento delle cellule B, inibisce la produzione di citochina infiammatorie da parte di monociti e macrofagi e stimola la secrezione di IgG4, IgE e IgM.

IL-14: sintetizzata da cellule T, intensifica la proliferazione delle cellule B attivate e inibisce la sintesi di immunoglobuline.

IL-15: prodotta da monociti e cellule epiteliali, stimola la produzione delle cellule.

IL-16: viene prodotta dai linfociti T CD8 e dagli eosinofili. È un fattore specifico e potente di chemiotassi delle cellule T.

IL-17: stimola cellule epiteliali, endoteliali e fibroblastiche a secernere IL-6, IL-8 e GM-CSF.

IL-18: induce la produzione di IFN-γ da parte di cellule T e NK, aumenta la citotossicità delle cellule NK e la proliferazione delle cellule T. E’ espressa da macrofagi, osteoblasti, cheratinociti e cellule epiteliali intestinali.

IL-19: non si sa quasi nulla di questa interleuchina: sembra che possa giocare un ruolo nella crescita delle cellule TH2 e/o nella risposta delle cellule B, piuttosto che la risposta infiammatoria dei TH1.

IL-20: poco ancora è stato scoperto per questa nuovissima interleuchina: al momento pare accresca l’espressione di diversi geni pro-infiammatori come il TNF-α, MRP-14/s1000A9 e MCP-1 in cellule dell’epidermide che producono cheratina in HaCaT stimolate con IL-1a.

IL-21: anche in questo caso poco si conosce, dalla letteratura pare stimoli le cellule del sistema immunitario in diversi modi: promuovendo la produzione di cellule NK nel midollo osseo, aumentando la capacità delle cellule NK di distruggere le cellule sconosciute e, infine, stimolando la proliferazione e l’espansione delle cellule B e T.

IL-22: di nuova attribuzione, attualmente quasi sconosciuta.

(fonte: La rivista del laboratorio biotecnologico – Biotecnologie 2000 – Anno VI – N. 4 Settembre 2006 ISSN 1720 0350 http://www.biotecnologie2000.com )

(fonte: testo scritto sulla base del libro "BIOLOGIA dalle molecole all'ecosistema" di A. Zullini - F. Sparvoli ed. ATLAS e da: testo scritto da Tursiops elaborato sulla base del libro "Tutto Biologia" della DeAgostini)

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